História
É conhecida por muitos como "perdedora lendária" e é chamada de "Garota Lesma" (Namekuji Musume), por Akasuna Chiyo, que era uma antiga rival de tempos de guerra, se referindo à sua Kuchiyose (invocação), que invoca lesmas, tendo como principal uma chamada Katsuyu.
É neta de Shodaime Hokage (Primeiro Hokage) de quem ganhou um colar de valor inestimável, que se fosse vendido poderia comprar mais de 3 montanhas. Foi treinada pelo Sandaime Hokage, Sarutobi, junto com Jiraiya e Orochimaru, tornando-se uma Kunoichi (mulher-ninja) médica. 
Sua íncrivel força provém de sua habilidade de controle de chakra, podendo concentrar uma grande quantidade de chakra num só ponto e liberando-a toda de uma vez, causando grandes danos ao seu alvo. É tida como a maior kunoichi que Konoha já teve, virando um exemplo para muitas seguidoras, dentre elas tendo Tenten do Time Gai como sua maior admiradora.
Seu irmão, Nawaki, ainda genin, morreu em combate. Desde então ela defendeu a idéia de treinar um ninja médico para cada time ninja para diminuir o número de mortos. Numa missão no meio das grandes guerras, Dan, seu grande amor acabou morrendo. Ela não conseguiu salvá-lo, e culpando-se desenvolveu hemofobia (medo de sangue). Saiu do vilarejo por não suportar mais a dor de ter perdido as pessoas que mais amava, acompanhada por Shizune, a sobrinha de Dan, treinando-a neste meio tempo. 
Pode não parecer, mas Tsunade tem 50 anos quando primeiramente aparece na série. Ela se utiliza de um jutsu para manter sua aparência conforme ela quiser. Viciada em jogos de azar desde pequena, como pôquer, e máquinas de caça níqueis, ela tem como maior desvantagem o azar absurdo que a persegue, e é conhecida como Densetsu no Kamo (a perdedora lendária). Ela ganha grande quantidade de dinheiro eventualmente, mas isso geralmente é sinal de que algo ruim está pra acontecer.
Com a ajuda de Jiraiya e Uzumaki Naruto, consegue derrotar Kabuto e fazer com que Orochimaru fuja. Por causa dessa luta, é obrigada a usar um jutsu especial: com grande quantidade de chackra que ela acumulou e armazenou na testa, ela consegue regenerar qualquer parte do seu corpo. Porém Shizune acrescenta que a quantidade de vezes que uma célula pode se dividir é limitada, ou seja, estaria assim encurtando sua vida. Ao voltarem, Yamato conta para ela tudo o que aconteceu.
Fase Shippuuden
Dois anos e meio depois, Sakura já é uma chuunin. Ela reencontra Naruto e percebe o quanto ele mudou, nutrindo uma atração maior por ele. Depois de uma breve conversa, Tsunade envia Naruto e Sakura para uma "verificação" de suas habilidades com Kakashi. No treino de Kakashi ela e Naruto conseguiram passar.
Salvando Gaara
Eles foram mandados para Suna para resgatar Gaara. La, eles descobrem que Kankurou foi envenenado e que estava a beira da morte. Para impedir tal fato, Sakura extraiu o veneno do corpo de Kankurou, e guardou alguns frascos de antidoto com si. Em seguida, se encontram com Chiyo, e Sakura descobre que Naruto é um jinchuuriki da Kyuubi.
Eles chegam no esconderijo da Akatsuki. Ela e Chiyo lutaram contra Sasori, neto de Chiyo. Usando o antídoto que havia feito para salvar Kankurou, Sakura se protegeu do veneno de Sasori. Com um trabalho em equipe e as técnicas de manipulação de marionetes de Chiyo elas venceram Sasori.
Sakura quase morreu, devido Sasori ter lhe cravado uma katana em seu corpo, mas Chiyo a salvou com um kinjutsu extramente poderoso, e a mesma matou Sasori com as duas marionetes, os pais de Sasori. Antes de morrer Sasori disse para Sakura que, orochimaru tinha marcado um encontro com ele na ponte do Céu e da Terra, na vila da Grama, ao meio dia na outra semana.
O esconderijo de Orochimaru
De volta para Konoha, Sakura conheceu o membro que iria substituir Sasuke: Sai. Seu jeito a deixa nervosa, ainda mais o jeito que ele fala de Sasuke.
Eles chegam na ponte e encontram o espião que Sasori havia posto no Orochimaru, Yakushi Kabuto. Quando ele fala de Sasuke, Naruto libera o poder da Kyuubi, que nocauteia Sakura com seu chakra. Sakura acorda e vê o poder destrutivo de Naruto lutando contra Orochimaru.
Tenta pará-lo, mas é nocauteada de novo. Kabuto a cura, já que se eles sobreviverem a chance de derrubar um membro da Akatsuki é maior. Yamato usa um jutsu especial que sela a Kyuubi. Sakura pede que ele ensine esse jutsu, já que ela sempre faz a parte pequena, mas Yamato diz que o importante é fazer.
Ele explica que esse jutsu só acontece porque ele tem células do Shodaime Hokage. O Shodaime Hokage tinha o poder de controlar o poder dos Bijuus, e exatamente por isso ele virou Hokage. O colar que Naruto tinha, que ele ganhou da Tsunade, reagia com o chakra do Shodaime Hokage, acalmando a Kyuubi.
Ela fica sabendo da boca de Yamato a traição de Sai, e pergunta se Danzou não pode estar envolvido. Yamato teoriza que Danzou pode querer se aliar com Orochimaru para destruir Konoha. Quando Naruto pergunta o que aconteceu, ela não fala da Kyuubi.
Quando iam sair, Naruto cai. Yamato manda ele voltar, mas Naruto diz que está bem. Sakura diz que Kakashi nunca faria isso, mas Yamato retruca que ele não é o Kakashi. Essa oportunidade é única e não vai desperdiçá-la. Sakura concorda com ele.
Seguindo em frente, Sakura sente a dor do machucado da Kyuubi e pede para parar. Ela mente para Naruto dizendo que Orochimaru fez isso.
Yamato chama Naruto para treinar, mas Sakura os interrompe, querendo mostrar algo no livro de desenhos do Sai. Ela se espanta com os desenhos que mostram dois garotos: um de cabelos negros e outro de brancos.
Ela conclui que um é Sai, o outro o irmão dele. Ela vê o possível passado de Sai, matando ninja e copiando tudo dele. Mais visões do álbum ficam para depois, já que o Moku Bunshin de Yamato chega no esconderijo de Orochimaru.
Em frente ao esconderijo, Yamato dá para Naruto e Sakura uma cápsula. Ela envia a localização dela, respondendo somente ao chakra de Yamato. Sakura está confiante de que vai levar Sasuke de volta.
Eles entram no esconderijo e encontram Sai. Sai diz que sua missão falhou, e conta que a missão dele envolve a destruição de Konoha. Sai é preso, mas Kabuto aparece e o liberta.
Kabuto só não esperava ser preso com a ajuda de Sai, que diz fazer isso pela ligação de Naruto e Sasuke, que lembra a que tinha ele e seu irmão. Kabuto diz que Sasuke está no final do esconderijo.
Yamato e Sakura vão por um caminho e Sai e Naruto por outro. Yamato sente o chakra de Naruto reagindo ao seu objeto.
Sakura e Yamato encontra Naruto lutando contra Orochimaru, que diz que irá deixá-los vivos se ao menos eles conseguirem derrubar mais um Akatsuki, e foge.
Yamato e Sakura ficam emocionados ao ver que Sai aparenta ter mudado, mas mudam de idéia ao ver um outro livro: um de assassinatos.
Mostra todos os ninjas que Sai foi encarregado de matar, e entre eles está a foto de Uchiha Sasuke. Quando encontram Sai, Sakura tenta saber o que ele quer, quando olha para cima e vê Sasuke.
Naruto chega logo depois e se espanta com a aparição dele. Sakura fica olhando Sasuke desprezar a amizade deles, dizendo que dessa vez, ele mata Naruto, tirando a sua espada da bainha.
Sasuke se prepara para matá-los, mas Orochimaru o impede, e eles fogem. Sakura diz que eles precisam ficar mais fortes, se querem salvar o Sasuke.
De volta para Konoha, Tsunade sabe de toda a situação, e diz que Sasuke pode estar muito forte, treinando kinjutsus, usando drogas (por causa do conhecimento de Kabuto). Sakura e Naruto decidem ir conversar com Kakashi, e Sai que vai a convite de Sakura.
Kakashi diz que eles precisam ficar fortes, caso queiram salvar Sasuke. Ele propõe um treinamento a Naruto, que podera ficar mais forte do que o Kakashi, mas o time Asuma chega, e Kakashi pede para adiar a conversa.
Hidan e Kakuzu
Com o retorno de Nara Shikamaru, Hagane Kotetsu e Kamizuki Izumo da missão de averiguar quem foram os responsaveis pelo destruição do Templo do Fogo, houve também a vinda de um uma noticia trágica, onde os Akatsukis Hidan e Kakuzu mataram Sarutobi Asuma.
Após o enterro de Sarutobi Asuma, Nara Shikamaru, Yamanaka Ino e Akimichi Chouji se preparam para vingar a morte de seu Sensei, e Hatake Kakashi se oferece para ser o Jounin lider da missão. Tendo isto ocorrido Haruno Sakura propõe para Tsunade que envie um time de apoio, já que os inimigos são membros da Akatsuki, e se oferece para fazer parte da equipe de apoio.
O time de apoio é composto por Uzumaki Naruto, Haruno Sakura, Sai e Yamato como Jounin lider. O time chega ao local da luta, Haruno Sakura e Sai são mandados para ajudar Nara Shikamaru na luta contra Hidan, mas ao chegarem ao local da luta veêm que Nara Shikamaru já havia derrotado o Akatsuki, enquanto isso o outro grupo derrota o Akatsuki restante, Kakuzu.
Recuperação da Batalha
Após a luta com Hidan e Kakuzu, onde Uzumaki Naruto usou o Fuuton: Rasenshuriken, Uzumaki Naruto tende ficar em repouso pois seu novo Jutsu tem um efeito destruidor inclusive em seu usuário.
Durante sua recuperação Uzumaki Naruto passa mais tempo com Sai, Haruno Sakura e Hatake Kakashi. Tsunade explica que se Uzumaki Naruto continuar a usar seu novo Jutsu, o Fuuton: Rasenshuriken, futuramente não será mais capaz de usar Chakra.
Sakura, Naruto Uzumaki e Jiraiya se reunem com a Godaime Hokage, Tsunade, onde essa lhes comunica sobre boatos que estão correndo, em que Uchiha Sasuke matou Orochimaru, Uzumaki Naruto não fica nem um pouco surpreso pois sabia que Uchiha Sasuke não se deixaria dominar por Orochimaru.
Uzumaki Naruto então propõe à Tsunade que deve-se formar um grupo para ir atrás de Uchiha Itachi, e já que Konohagakure no Sato está em uma missão de ir atrás dos Akatsuki, Uzumaki Naruto diz que a única coisa que deve-se ser feito é ir atrás de Uchiha Itachi.
Atrás de Uchiha Itachi
Uzumaki Naruto propôs um meio de conciliar as duas missões de Konohagakure no Sato, ir atrás dos membros da Akatsuki e resgatar uchiha Sasuke, ou seja, ir atrás de Uchiha Itachi.
Hatake Kakashi propõe a formação de dois times para compor uma equipe, um o Time 7 (composto no momento por Yamato, como líder, Sai, Haruno Sakura, Uzumaki Naruto) e o outro time composto por Hatake Kakashi, como líder, Hyuuga Hinata, Aburame Shino, Inuzuka Kiba com Akamaru.
Iniciando as buscas por Uchiha Itachi, Hatake Kakashi usa seus Ninkens para separar o grupo e usar o faro dos cães para rastrear Uchiha Itachi.
Haruno Sakura juntamente com dois Ninkens rastreia o cheiro de Uchiha Sasuke até uma cidade, onde Haruno Sakura cruza com Karin, enquanto isso Yamato, Uzumaki Naruto, Hyuuga Hinata e um dos Ninkens são atacados por Yakushi Kabuto, que traz um ‘’Bingo-Book’’ dos membros da Akatsuki, revela que Uchiha Sasuke realmente matou Orochimaru, mas que ele (Yakushi Kabuto) incorporou partes do corpo de Orochimaru, segundo Hyuuga Hinata seu corpo está 30% tomado.
Todos da equipe de busca se dirigem ao local onde ocorreu a batalha entre Uchiha Sasuke e Deidara, onde Inuzuka Kiba consegue captar o odor de Uchiha Sasuke.
Nessa perseguição Karin consegue, através de partes de roupas com o cheiro de Uchiha Sasuke, atrapalhar as buscas. Uzumaki Naruto usa então Tajuu Kage Bunshin no Jutsu para ampliar as buscas, e encontra Uchiha Itachi.
Uzumaki Naruto então ataca Uchiha Itachi, e este o prende em um Genjutsu, e durante esse Genjutsu Uchiha Itachi transfere uma parte de seu poder para Uzumaki Naruto.
Tobi
Um dos Kage Bunshins de Uzumaki Naruto encontra Uchiha Sasuke e seu grupo, mas no caminho são interceptados por Tobi da Akatsuki.
Uzumaki Naruto ataca-o com um Rasengan, mas o ataque passa por dentro de Tobi e não surte efeito, Uzumaki Naruto continua atacando sem surtir efeito novamente, Hyuuga Hinata acompanha a luta com seu Byakugan, todos agora começam a atacar Tobi e todos com a mesma conseqüência, nenhum ataque surte efeito.
Com nenhum ataque funcionando o grupo começa a atacar com os Hijutsus do Clã Aburame, Aburame Shino usa seus Kikais para atacar Tobi, mas também não funciona, Aburame Shino usa seu Hijutsu: Mushidama, mas Tobi escapa teletranspotando-se de alguma forma.
Zetsu informa que a luta entre Uchiha Sasuke e Uchiha Itachi acabou e que Uchiha Sasukeganhou, Tobi se dirige para o local da luta, Hatake Kakashi e Hyuuga Hinata percebem o Amaterasu de Uchiha Itachi, e então percebem a localização de Uchiha Sasuke, se dirigindo também para lá.
Morte de Jiraiya
Uzumaki Naruto é acordado por Gamabunta, Gamakichi, e Hatake Kakashi que lhe avisa que a Godaime Hokage, Tsunade quer lhe ver. Na sala da Godaime Hokage, Tsunade, estão a própria, Sai, Haruno Sakura, Shizune, alguns sapos, dentre eles o Grande Líder Eremita da Montanha Myoboku, Fukasaku-Sama, que havia treinado Jiraiya.
Inicia-se uma conversa sobre Jiraiya, Uzumaki Naruto se irrita com o jeito como estavam se referindo à Jiraiya, Fukasaku então fala à Uzumaki Naruto que Jiraiya havia percido em batalha. Uzumaki Naruto entra em uma espécie de melancolia, depressão, relembrando seus momentos com Jiraiya.
Decifrando o código
Em Konohagakure no Sato incia-se agora pesquisas para decifrar a mensagem deixada por Jiraiya nas costas de Fukasaku: sendo ela intrepertada inicialmente como: 9, 31, 8, 106, 7, 207, 15.
Essa mensagem deixada por Jiraiya revela a verdadeira identidade de Pein. O Clã Nara e Shiho, iniciam um reconhecimento de padronização para decifrar a chave do código, e Nara Shikamaru começa a interrogar as pessoas sobre o significado daquela mensagem.
Hatake Kakashi só reconhece um dos números, 106, e lhe diz que uma vez Jiraiya lhe comentara que Tsunade tinha 106 cm de busto, sem obter informações relevantes Nara Shikamaru busca a ajuda de Uzumaki Naruto, que precisou ser retirado da depressão por Nara Shikamaru.
Uzumaki Naruto percebe algo que ninguém havia percebido no código, o 9 não era um 9 realmente era uma letra Ta (a forma de escrita dos dois elementos na língua nipônica é muito semelhante).
Nara Shikamaru e Shiho pesquisam agora nos livros escritos por Jiraiya, e interpretam os outros números como sendo páginas e letras.
Senju Tsunade está em seu gabinete olhando de sua janela Konohagakure no Sato ser destruída, ela então se lembra das palavras de Fukasaku sobre a criança da profecia e manda soarem o alarme de emergência.
Lembrando-se de seu grande amor, o falecido Dan, de seu falecido irmão, Senju Nawaki e do colar de Senju Hashirama, Senju Tsunade manda convocar Uzumaki Naruto.
Para poder convocar Uzumaki Naruto, Senju Tsunade, a Godaime Hokage manda chamar um Sapo Mensageiro, que quando estava para sair é impedido pelos conselheiros de Konohagakure no Sato, Koharu e Homura, dizendo que Uzumaki Naruto precisa permanecer em Myobokuzan.
Senju Tsunade com um tom de voz irritado pergunta o que está acontecendo, Homura lhe responde que Danzou os havia informado que o Líder da Akatsuki, Pein, é quem estava comandando a invasão à Konohagakure no Sato, e Koharu complementa dizendo que esse inimigo é quem matou Jiraiya e que Uzumaki Naruto ainda é uma criança, revelando que suas preocupações são com o fato da Akatsuki possuir a Kyuubi selada em Uzumaki Naruto.
Senju Tsunade furiosa agarra os conselheiros pela gola de suas camisas e os suspende no ar e, após lembrar de todas as palavras de perseverança de Uzumaki Naruto, gritando peregunta aos dois qual o problema deles, quando eles irão parar de classificar Uzumaki Naruto como uma criança, também diz que Uzumaki Naruto herdou o Espírito do Fogo assim como todo Shinobi (Ninja) de Konohagakure no Sato, diz também que ele está treinando arduamente para ultrapassar Jiraiya e que ele não é uma arma de Konohagakure no Sato e sim um orgulhoso defensor de Konohagakure no Sato.
Senju Tsunade larga no chão os conselheiros e lhes diz que falta algo neles que Sarutobi Hiruzen (Sandaime Hokage), Chiyo e Jiraiya possuiam: A fé na próxima geração, dito isso os conselheiros vão embora dizendo que Senju Tsunade pode fazer o bem lhe entender.
Após a saída de Homura e Koharu, Shizune entra no gabinete de Senju Tsunade, a Godaime Hokage, dizendo que descobriu algo sobre Pein em sua autópsia: Os piercings de Pein funcionam como antenas de sinais de Chakra.
Senju Tsunade pergunta se os corpos de Pein se movem conforme os sinais de Chakra que recebem, Shizune diz que o pedaço que ela carrega esteve reagindo o dia inteiro e que essa é a chave para descobrir a verdade sobre Pein, Senju Tsunade então manda Shizune acompanhada de um batalhão ANBU até o Departamento de Inteligência de Konohagakure no Sato, para que juntem suas informações sobre Pein e desvendem seu segredo, Senju Tsunade também manda o Sapo Mensageiro atualizar Fukasaku com as recentes descobertas sobre Pein, porém após Senju Tsunade subir para o telhado o Sapo Mensageiro é morto por Danzou.
No telhado de seu prédio, Senju Tsunade invoca Katsuya e lhe diz para pegar seu Chakra e se juntar com todos os Shinobis de Konohagakure no Sato, para que assim possa curar os feridos, Katsuyu então utiliza seu Katsuyu Dai Bunretsu para se dividir em milhares de pequenas lesmas.
Quando uma das lesmas chega no lugar onde Hatake Kakashi e Akimichi Choumaru estão, a lesma tenta curar Kakashi só que Tsunade percebe que ele não esta vivo, nesse tempo Akimichi Chouji chega e conta os poderes que Pein Circulo de Deus, suas fraquezas e como ele é, Tsunade agradece e fala que avisara todos os shinobis pelas lesmas, Chouji também notifica que ele foi o unico sobrevivente do esquadrão mandado para enfrentar Pein Circulo de Deus, Tsunade manda que ele volte e resgate Choumaru pois ele ainda estava vivo, Chouji chora de alegria por saber que seu pai esta vivo, mas logo depois pergunta o que aconteceu com Kakashi e a Hokage manda que Chouji se apresse.
Depois de Chouji partir, Pein Circulo de Deus chega no telhado onde a Hokage estava e ambos se encaram, os ninjas da ANBU reconhecem o Pein, este diz que não vê a Tsunade a muito tempo e termina sua frase dizendo que parece que ela é a unica Sannin que sobrou.
Katsuyu, a lesma de Tsunade, é gigantesca, seus poderes consistem em uma divisão de si mesma em várias versões menores, um ácido que é jogado em seus oponentes, capaz de diluir rochas e afins, e seu rastro faz com que seus inimigos fiquem paralisados.
